Zur Versorgung von Krebszellen sind Wachstumsfaktoren nötig, die in der Zellmembran ihrer Herstellerzellen durch das Abschneiden von Vorstufen freigesetzt werden. Auch der gesunde Organismus braucht diese Faktoren, für die beim Menschen hauptsächlich drei Enzyme zuständig sind. Deren Blockade könnte zwar Krebswachstum verhindern, inhibiert aber auch andere lebenswichtige Prozesse. Forscher des Leibniz-Instituts für Altersforschung in Jena und der Harvard University konnten nun zeigen, dass die Vorstufen-Herstellerzellen durch innerzelluläre Prozesse selber bestimmen, wann ein Schneideenzym aktiv werden darfü - ein möglicher neuer, nebenwirkungsfreier Ansatz zur Wachstumshemmung von Krebs.

Krebszellen haben die Eigenschaft, sich unbegrenzt zu vermehren. Dafür müssen sie durch den Organismus genau wie alle anderen Zellen mit Sauerstoff und Nahrungsstoffen versorgt werden. Für das Wachstum der Krebszellen und die Bildung von Versorgungsgefäßen sind dabei sogenannte Wachstumsfaktoren zuständig. Diese hormon-ähnlichen Proteine werden als größere Vorstufen gebildet, die in der Zellmembran der Herstellerzellen stecken und zur Aktivierung von spezialisierten Enzymen abgeschnitten werden müssen. Für hunderte von Wachstumsfaktoren im menschlichen Körper sind hauptsächlich drei Enzyme zuständig. Eine Verhinderung des Krebswachstums durch Blockierung eines Schneideenzyms, das Wachstumsfaktoren für Krebs aktivieren kann, wäre eine naheliegende Krebstherapie. Dies hätte aber fatale Nebenwirkungen, da die Hemmung der Enzyme auch andere Faktoren betreffen würde, die der Organismus benötigt.

Die Freisetzung der genannten Faktoren ist hochsensitiv und betrifft äußerst wirksame Proteine der Steuerung im Organismus. Deshalb muss der Schneidemechanismus kontrolliert werden. In einem Kooperationsprojekt konnten Forscher des Leibniz-Instituts für Altersforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena und der Harvard University in Cambridge nun zeigen, dass jede Faktoren-Vorstufe getrennt selbst bestimmt, wann die "Schere" schneiden darf. Dies wird über mehrere Schritte der intrazellulären Kommunikation in der Herstellerzelle bestimmt, und zwar für jede Faktor-Vorstufe spezifisch anders. Die beiden Arbeitsgruppen haben in bisher sechs Arbeiten wesentliche Teile des Mechanismus der Schneideregulation aufklären können. Sie haben besonders Faktoren untersucht, die für Brustkrebs bedeutsam sind (Epidermal Growth Factor family), sowie Neuregulin, das besonders wichtig in der Regeneration von Nerven ist. Zudem lag ein Schwerpunkt auf der Spaltung eines Proteins auf Krebszellen, welches für die Wanderung und Metastasierung nötig ist. Die letzte Publikation im "Journal of Biological Chemistry" wurde unter die besten 50 Publikationen von über 6000 Arbeiten pro Jahr gewählt.

"Die Forschungsergebnisse liefern einen wichtigen Ansatzpunkt zur nebenwirkungsfreien Blockierung von krebsfördernden Wachstumsfaktoren", fasst Prof. Dr. Peter Herrlich, ehemaliger wissenschaftlicher Direktor und heute assoziierter Forscher am FLI, zusammen: Anstatt das Schneideenzym zu blockieren und Nebenwirkungen in Kauf zu nehmen, kann man die für die Freisetzung dieses spezifischen Faktors entscheidenden intrazellulären Schritte hemmen und so gezielt den Wachstumsfaktor ausschalten, welcher im einzelnen Patienten den Krebstyp antreibt.

Publikation
Hartmann M, Parra LM, Ruschel A, Lindner C, Morrison H, Herrlich A, Herrlich P.; Inside-out Regulation of Ectodomain Cleavage of Cluster-of-Differentiation-44 (CD44) and of Neuregulin-1 Requires Substrate Dimerization. Journal of Biological Chemistry (2015), DOI 10.1074/jbc.M114.610204.

Kontakt
Dr. Evelyn Kästner
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