In der Regulierung der Nährstoffversorgung von Zellen haben Heidelberger Wissenschaftler neue Erkenntnisse über die Funktion eines dem Präsenilin verwandten Proteins im Modellorganismus der Bäckerhefe gewonnen: Bei diesem Membranprotein handelt es sich um eine Protease mit der Bezeichnung Ypf1. Sie steuert, wie viele Nährstofftransporter an die Zelloberfläche gelangen und kontrolliert die Aufnahme von Nährstoffen aus der Umgebung der Zelle, wie die Forscher um Dr. Marius Lemberg vom Zentrum für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg (ZMBH) zeigen konnten. Beim Menschen ist das verwandte Gen Präsenilin-1 in mutierter Form einer der Faktoren, die erblich bedingt früh zu schweren Alzheimer-Erkrankungen führen, so Dr. Lemberg, der mit Kollegen aus Rehovot, München und Freiburg zusammenarbeitete. Die Forschungsergebnisse wurden in der Zeitschrift "Molecular Cell" publiziert.

Als das Forscherteam um Dr. Lemberg seine Arbeit aufnahm, war nur bekannt, dass Ypf1 Teil einer ungewöhnlichen Gruppe von Membranproteasen ist. Bei diesen Proteasen handelt es sich um Enzyme, die Eiweißketten innerhalb von Zellmembranen spalten können. Die Funktion von Ypf1 in diesem Prozess blieb jedoch trotz umfangreicher Erkenntnisse zur Genetik der Hefe sowie neu entwickelter biochemischer Testverfahren weitgehend im Dunkeln. "Da Proteasen wie Ypf1 an zentralen Punkten lebenswichtiger zellulärer Prozesse zum Einsatz kommen, sind ihre physiologischen Aufgaben und das Verständnis der Stoffe, auf die sie wirken, ein wichtiges Forschungsfeld", sagt Dr. Lemberg, der bei den Untersuchungen eng mit Dr. Maya Schuldiner vom Weizmann Institute of Science in Rehovot (Israel) zusammengearbeitet hat.

Der Durchbruch im Verständnis von Ypf1 gelang den Wissenschaftlern durch quantitative Untersuchungen des Proteoms, also der Gesamtheit aller Proteine der Zelle. Dabei beobachteten sie, dass sich in Abwesenheit der Ypf1-Protease in einzelnen Abschnitten der Zellmembran ein hochleistungsfähiger Nährstofftransporter für Zink anhäufte. Mit systematischen Versuchen konnten die Forscher zudem aufzeigen, dass Ypf1 generell reguliert, wie viele dieser effizienten Transporter an die Oberfläche von Zellen gelangen. Die Protease kontrolliert damit die Art und Weise, wie Nährstoffe aus der Umgebung aufgenommen werden. Die Molekularbiologen wiesen zudem nach, dass Ypf1 direkt mit Komponenten des sogenannten ER-assoziierten Abbauwegs (ERAD) kooperiert, um einen Überschuss an Transportproteinen abzubauen.

Nach Angaben von Dr. Lemberg versetzt die Ypf1-Protease die Zelle der Hefe außerdem in die Lage, Veränderungen des Nährstoffniveaus zu "erspüren" und darauf zu reagieren, wenn Nährstoffe knapp werden und Einschränkungen der Zellfunktionen drohen. Der Abbau von Transportern wird dann ausgesetzt. "Die Ypf1-Protease erlaubt es Hefezellen, sich auf Nährstoffmangel vorzubereiten. Dieser Prozess ist für einzellige Organismen genauso wichtig wie ein funktionierendes Gehirn bei Tieren?, betont der Heidelberger Wissenschaftler. Nach den Worten von Dr. Lemberg bilden diese neuen Erkenntnisse die Basis für ein molekulares Verständnis davon, wie Zellen die Zusammensetzung ihrer Membranen kontrollieren. Die Wissenschaftler hoffen, daraus auch Rückschlüsse auf die Entstehung von Krankheiten im menschlichen Organismus ziehen zu können, wie bei den erblich bedingten, früh auftretenden Alzheimer-Erkrankungen.

Die Forschungsgruppe von Dr. Lemberg ist Mitglied der DKFZ-ZMBH-Allianz, der strategischen Zusammenarbeit des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und des Zentrums für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg. Die Arbeiten wurden im Rahmen des Netzwerks AlternsfoRschung von der Baden-Württemberg Stiftung sowie dem Sonderforschungsbereich "Zelluläre Qualitätskontrolle und Schadensbegrenzung" (SFB 1036) der Ruperto Carola gefördert. Neben der Arbeitsgruppe von Dr. Schuldiner waren Wissenschaftler des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen in München und der Universität Freiburg maßgeblich an den Forschungen beteiligt.

Originalpublikation:
D. Avci, S. Fuchs, B. Schrul, A. Fukumori, M. Breker, I. Frumkin, C. Chen, M.L. Biniossek, E. Kremmer, O. Schilling, H. Steiner, M. Schuldiner and M.K. Lemberg (2014). The Yeast ER-Intramembrane Protease Ypf1 Refines Nutrient Sensing by Regulating Transporter Abundance. Molecular Cell 56, 630-640 (4 December 2014), doi:10.1016/j.molcel.2014.10.012

Weitere Informationen unter:
http://www.zmbh.uni-heidelberg.de/lemberg

Kontaktdaten zum Absender der Pressemitteilung unter:
http://idw-online.de/de/institution5

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